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SCI期刊权威发布:创新药物复方碳酸钙颗粒的吸收特性:胃酸缺乏和外源性弱酸的影响

 

       本周,力之助®(复方碳酸钙颗粒)的研究文献,即《 Absorption Characteristics of Novel Compound Calcium Carbonate Granules: Effects of Gastric Acid Deficiency and Exogenous Weak Acids 》已正式发表于 SCI 期刊《 Current Medical Science 》。

   

       目前,本研究也创造了钙补充药物领域的多项科学:

              · 填补钙吸收相关研究多项空白的国产创新钙剂;

              · 拥有S CI 科学证据的国产创新钙剂;

              · 收录于全球医学检索系统的国产创新钙剂;

              ……

       西莫制药关注钙吸收廿余载,我们走在时代的前列!

 

我们将SCI原文翻译,分享给大家。
以下是中文论文部分

 

      

创新 药物 复方碳酸钙颗粒的吸收特性 : 胃酸缺乏 和外源性 弱酸 的 影响

陈虹丹,陈益平,向明等

华中科技大学同济医学院药学院药理学教研室,武汉430030

温州医科大学附属第二医院、育英儿童医院儿童感染科

* 通讯作者电话 :+ 86 27 83692745

邮箱 :xiangming@tjmu.edu.cn ( 向明 )

摘要: 碳酸钙 D 3 作为一种常用的钙补剂剂,用于缺钙乏相关疾病的防治。本文报道了一种创新药物 ——复方 碳酸钙颗粒 (CCCGs)的药代动力学特性, 其在水中形成可溶解的碳酸钙和柠檬酸钙的络合物。将复方碳酸钙颗粒( CCCGs )和市面上常用的普通碳酸钙 D 3 ( CC) 在使用奥美拉唑抑制胃酸分泌的 5周龄小鼠与未处理的对照组小鼠进行比较。 结果表明: (1)与普通 碳酸钙 D 3 相比,复方碳酸钙颗粒( CCCGs )具有较好的体外水溶性; (2) 在对照组小鼠中,复方碳酸钙颗粒( CCCGs )给药后的钙吸收率与普通碳酸钙 D 3 ( CC)相当; (3)抑制胃酸分泌 条件下,给予复方碳酸钙颗粒( CCCGs )后,不影响钙的吸收,但给予普通碳酸钙 D 3 ( CC )后,钙的吸收有一定降低; (4) 复方 碳酸钙颗粒( CCCGs )不受植酸或单宁的影响,其钙的吸收速率稳定,但植酸或单宁对普通碳酸钙 D 3 ( CC )有一定影响; (5) 在正常小鼠组,复方碳酸钙颗粒( CCCGs )不抑制胃排空和肠道推进,也不改变胃肠激素。结果表明,相对于其它的钙补充剂,复方碳酸钙颗粒( CCCGs )的效疗可能更有优势,特别是对胃酸缺乏或伴胃肠系统障碍的婴儿、孕产妇和老年人,因为复方碳酸钙颗粒( CCCGs )具有稳定的钙吸收特性和较少的副作用。

关键字:碳酸钙;胃酸抑制;植酸;单宁;钙的吸收

钙是人体第五丰富的元素,约占人体重量的 1.5 - 2%,其中99%以上的成分储存在骨骼和牙齿中 [1] 。钙不仅是构建人体骨骼所必需的元素,而且还以钙离子的形式调节肌肉、神经等组织的生理活性 [2-4] 。美国医学研究所 (IOM)和美国国立卫生研究院(NIH)建议女性和65岁以上的男性每天摄入1200毫克至-1500毫克的钙 [5,6] 。一般来说,世界上许多地方,包括中国和其他环太平洋国家以及南美大部分地区,每天从食物中摄取的钙不足 400-500mg [7] 。患有与钙缺乏相关特殊情况的个体,如婴儿、青少年和老年 [8] ,或孕妇、哺乳期妇女或绝经后妇女 [9] ,可能需要钙补充剂 [10] 。例如,婴幼儿和青少年需要更多的钙来满足快速生长发育的需要。维持骨密度和预防骨质疏松性骨折需要足够的钙和维生素 D水平 [11,12] 。

钙补充剂主要分为无机钙、有机钙、 “天然 钙 ”和氨基酸钙制剂 [13] 。长期服用这些钙补充剂常会导致胃肠道症状,如腹胀、便秘、胀气,或三者兼而有之。钙的吸收受多种因素的影响,包括维生素 D水平、胃内和肠道内pH值 [15,16] 和胃肠动力 [17-19] 。很大程度上由于柠檬酸钙络合物的低解离常数( pKa), 它通常比普通碳酸钙 D 3 有更少的副作用。然而,大多数钙补充剂都受到的钙配合物,阴离子或胃和肠道内容物等限制其吸收。 [20]

近年来,我们发现了一种创新药 —— 复方碳酸钙颗粒 (CCCGs), 其在水中形成碳酸钙与柠檬酸的络合物。在这份报告中,我们比较了复方碳酸钙颗粒 (CCCGs)和 普通碳酸钙 D 3 ( CC )的效果。 (1) 奥美拉唑抑制胃酸的小鼠和正常小鼠和对钙的吸收率 ; (2) 研究了食物中植酸和单宁对钙离子吸收的影响。 (3)对照 研究小鼠胃排空、肠推进及胃肠激素胃动素 (MTL)、胃泌素(GAS)水平的影响。

1材料和方法


1.1 复方碳酸钙颗粒(CCCGs)的制备

复方碳酸钙颗粒(CCCGs)是根据一个专利文件所述进行制备。(中国,专利号为ZL201110139889.8)。简而言之,β-环糊精结合维生素D3和溶解在乙醇粘结剂包裹。再与碳酸钙粘合形成一组颗粒。另一组用粘合剂和酸性辅料混合,在酸性介质中形成颗粒。最后,两种颗粒混合形成复方碳酸钙颗粒(CCCGs)。这种新型CCCGS含有碳酸钙、维生素D、酸性辅料和粘结剂,配比为1:0.3-0.7:1-2:0.01-0.4。具体地说,酸性辅料是从柠檬酸、苹果酸、酒石酸和粘合剂中的一种或其任意组合中选择的,其组合物为聚维酮或羟丙基甲基纤维素或其组合。

1.2 实验动物

5周龄C57BL/6小公鼠从北京维通利华实验动物科技有限公司所购买。所有动物实验均经华中科技大学同济医学院动物保护与使用委员会批准。在特定的无致病性条件下(SPF),同济医学院实验动物中心(华中科技大学)建立了实验菌落。实验过程中,动物被置于23±2℃的笼中,以标准的实验室饲料和自来水喂养。

公鼠 (北京维通利华实验动物技术有限公司) 被喂入不含钙的食物 1周,( 每组 n = 8)。为了抑制胃酸分泌, 口服奥美拉唑 (20 mg/kg),每日剂量为20mg/kg,直至实验完成,并评估钙的吸收情况。在不同的 实验组中,分别添加植酸溶液 (0.5%)(日本东京化学工业)和单宁溶液(0.8%)(中国强生化学有限公司)。口服 普通碳酸钙 D 3 ( CC )(美国惠氏制药有限公司 )或柠檬酸钙(国药控股化学试剂有限公司),剂量见正文。 口服复方碳酸钙颗粒( CCCGs )三种剂量 (mg Ca/Kg BW)中的一种:90、180和360 mg Ca/Kg。

1.3 胃内pH值

给予奥美拉唑(20 mg/kg)1小时后处死小鼠,取胃。然后用4ml生理盐水冲洗胃的内部,直至彻底冲洗胃的内容物。然后测定漂洗液的pH值。

1.4 样品制备

用不含钙的食物喂养小鼠 1周,使小鼠体内原有残余钙代谢。用奥美拉唑(20mg/kg)建立低胃酸分泌模型。一小时后, 服用复方碳酸钙颗粒( CCCGs )或普通碳酸钙 D 3 ( CC )。分别于给药后 1、2、4、6、8、12、24小时采集尿液样本,记录排泄量(每组n=8)。经过一周的无钙喂养。连续给予 复方碳酸钙颗粒( CCCGs )、普通碳酸钙 D 3 ( CC )或柠檬酸钙 6天,最后3天 ,每天收集粪便样本。

1.5 尿液和粪便样本分析的一般程序

约 0.05g粪便样本(n=8)称重入锥形瓶。加入硝酸HNO 3 10mL,高氯酸0.5 mL(国药控股化学试剂有限公司),280℃加热至溶液完全蒸发,形成白色固体。冷却后,用0.025% (m/v)氯化锶溶液(国药控股化学试剂有限公司)稀释粪样和尿样。用原子吸收光谱法测定钙的含量。

1.6 火焰原子吸收光谱法(FAAS)

采用美国安捷伦公司的SpectrAA-240FS原子吸收光谱仪对原子吸收光谱进行了测量。采用空心阴极灯作为辐射源,测定粪便和尿钙水平。灯设为422.7 nm和10ma(狭缝宽度0.5 nm),样品置于空气-乙炔混合物中(乙炔流量2.00 L/min,氧化剂气体流量13.50 L/min)。背景校正方法采用BGC-D2。

1.7 钙的吸收

收集这些粪便样本,用 FAAS法测定钙水平:吸收=[(钙摄入-粪便钙)/钙摄入量]X 100%,计算正常小鼠或胃酸分泌抑制小鼠的表观钙吸收率 。采用 FAAS测定尿钙,取不同收集尿液时间范围内尿钙排泄量/时间X 100%计算尿钙平均排泄率。 复方碳酸钙颗粒( CCCGs ) CCCG 的相对生物利用度 (%)的估计为 给予复方碳酸钙颗粒( CCCGs )和普通碳酸钙 D 3 ( CC )后 24小时总样本钙水平的比值。

1.8 胃排空

通过测定营养半固体糊剂从胃中消失的速率,测定胃排空时间。这种浆料是逐步配制的。首先,将10g羧甲基纤维素钠溶于250毫升蒸馏水中。搅拌时依次加入16g奶粉、8g糖、8g淀粉、2g活性炭粉。这个过程产生了300毫升的黑色半固态糊状物。浆糊在4℃下保存。

喂服复方碳酸钙颗粒( CCCGs )或普通碳酸钙 D 3 ( CC )两周,(每组, n = 8)。然后,这些老鼠被剥夺了食物,但被允许在16小时内自由喝水。取0.8ml半固态糊剂(m),口服。20 min后处死颈椎脱位小鼠,称胃(m1),洗胃内容物,再称胃(m2)。胃排空率计算为100% - [(m1-m2)/m X 100%]。

1.9 肠推进

肠推进率是根据以前报道的程序所量化 [20,21] 。在计算胃排空的过程中,小鼠喂服复方碳酸钙颗粒( CCCGs )或普通碳酸钙 D 3 ( CC )两周 (每组 , n=8), 禁食禁水 16小时 。然后口服含 0.5%羧甲基纤维素钠的10%活性炭粉10ml /kg。30分钟后 采用颈椎脱位处死小鼠,剖腹探查小肠。确定肠道推进程度为活性炭推进距离与小肠总长度之比,为小肠总长度的一部分。

1.10 酶联免疫吸附实验(ELISA)

连续给予复方碳酸钙颗粒( CCCGs )或普通碳酸钙 D 3 ( CC )两周后,处死小鼠,小鼠眼窝采血,取血清。采用 ELISA试剂盒(南京建城生物科技有限公司)对奥美拉唑 处理组和未治疗组(对照组)小鼠血清胃动素 (MTL) 或胃泌素( GAS )进行检测。

1.11 统计分析

数据以平均标准差 (SD)表示。用 GRAPH PAD PRISM 5 进行统计分析。采用单因素方差分析 (ANOVA)检验多组间差异的统计学意义,采用t检验评价两组间的统计学比较。小于0.05的计算概率被认为是显著的。

2 结果

2.1 小鼠胃酸抑制模型

胃酸增加碳酸钙 D 3 对钙的吸收速率 [15,16] 。通过增加胃 pH值,在低pH环境中碳酸钙盐的吸收减缓。我们使用这个 模型是为了尽量减少钙吸收的可变性。我们建立了连续 6天口服奥美拉唑(20 mg/Kg)抑制胃酸分泌的小鼠模型。奥美拉唑的有效性通过治疗小鼠胃pH值的平均增加近两个数量级得到证实,从3.63±0.39增加到5.65±0.34( 图 1) 。

图1:给予钙补充剂前,未使用奥美拉唑组小鼠(对照组)胃内PH和给予奥美拉唑(20 mg/kg)小时后的小鼠(模型组)的胃内pH值(各组n=8)。

数据表示为平均标准差SD表示。* * P < 0.01。这些数据证实了奥美拉唑抑制胃酸分泌的有效性。

奥美拉唑组使胃内pH值由3.63±0.39升高两个数量级,达到5.65±0.34 。

 

2.2 钙吸收率

在初步的体外研究中,我们发现,无论是在酸性溶液还是在水中,复方碳酸钙颗粒( CCCGs )都比普通碳酸钙 D 3 ( CC )更容易溶于水。在体内相同剂量 180 mg Ca/Kg时, 复方碳酸钙颗粒( CCCGs )和普通碳酸钙 D 3 对于对照组(未使用奥美拉唑)小鼠钙吸收的影响没有差异 (图2)。值得注意的是, 在奥美拉唑抑制胃酸分泌的模型中,服用普通碳酸钙 D 3 (CC, 180mg Ca/Kg)后 的小鼠,出现钙吸收减少,而相同钙剂量的复方碳酸钙颗粒( CCCGs )组则没有出现抑制小鼠钙吸收的情况。在两组实验中,钙吸收率在给予复方碳酸钙颗粒( CCCGs ) 90、180或360mg Ca/ kg时相同。因此, 复方碳酸钙颗粒( CCCGs )的体内吸收,不受胃酸分泌抑制的影响。

图 2:复方 碳酸钙颗粒( CCCGs )和普通碳酸钙 D 3 ( CC )对未处理 (正常)和奥美拉唑 处理后 (模型)小鼠钙吸收的影响( 每组 n=8)。 普通碳酸钙 D 3 ( CC )剂量为 180 mg Ca /kg 和 360 mg Ca /kg。数据用平均 标准差 SD表示。* P < 0.05。胃酸分泌的抑制 情况下,普通碳酸钙 D 3 ( CC )的吸收受影响,然而复方碳酸钙颗粒( CCCGs )的体内吸收,并不受胃酸分泌抑制的影响。

2.3 尿钙排泄率

服用复方碳酸钙颗粒( CCCGs )和普通碳酸钙 D 3 (CC) 后,两组小鼠的 24小时 总尿钙排泄没有区别:分别是 150.7±4.6,150.5±2.4μg(图3 A)。 复方碳酸钙颗粒( CCCGs )的相对生物利用度为 100%。然而,这两种化合物对 胃酸受抑制的小鼠效果是不同的。在胃酸抑制的小鼠中,普通碳酸钙 D 3 (CC)给药 组的排尿高峰出现时间早于复方碳酸钙颗粒( CCCGs )组 (图3B) 。结果进一步证明,复方碳酸钙颗粒( CCCGs )对胃 pH值的变化具有较强的耐受性 。

 

图 3: 比较复方碳酸钙颗粒( CCCGs )和普通碳酸钙 D 3 ( CC)对尿钙排泄率的影响

A: 未治疗对照组小鼠 的尿钙排泄对使用钙浓度为 180mg /kg 复方碳酸钙颗粒( CCCGs )或普通碳酸钙 D 3 ( CC )的反应时间 (每组N=8);

B: 奥美拉唑组 小鼠 (每组n=8 )在 普通碳酸钙 D 3 (180mg钙/kg)和 复方碳酸钙颗粒 CCCGs (90、180和360 mg Ca /kg)作用下尿钙排泄的时间进程。无论剂量大小,给予 复方碳酸钙颗粒( CCCGs )的小鼠尿钙排泄峰值出现的时间较给予普通碳酸钙 D 3 ( CC)的小鼠晚。

 

2.4 植酸和单宁对钙吸收的影响

植酸和单宁是可与钙形成沉淀并抑制钙从胃肠道吸收的常见膳食成分 [20,24] 。在此,我们测试了方法中所述的植酸和单宁给药对复方碳酸钙颗粒( CCCGs )中钙后续吸收的影响,并与对照药物普通碳酸钙 D 3 (CC)和柠檬酸钙进行了比较(图4)。结果有些出人意料 :植酸或单宁存在的条件下,小鼠对于普通碳酸钙 D 3 (CC)的吸收有一定的抑制作用,但对柠檬酸钙或 复方碳酸钙颗粒( CCCGs )的吸收无明显抑制作用。

图 4: 植酸钙和单宁对于给予 180mg Ca/Kg普通碳酸钙 D 3 (CC), 柠檬酸钙, 复方碳酸钙颗粒( CCCGs )小鼠的钙吸收影响,每组 (n = 8)。植酸或 单宁均对普通碳酸钙 D 3 (CC) 有抑制钙吸收作用,但不影响柠檬酸钙或复方碳酸钙颗粒( CCCGs )。数据表示为平均标准差 (SD)。* p<0.05; ns: 无意义。

2.5 胃肠道副反应

通过观察正常模型中对照组小鼠胃排空、肠道推进、血清胃动素 (MTL) 和胃泌素 (GAS)水平的变化,确定了 复方碳酸钙颗粒( CCCGs )和对照品普通碳酸钙 D 3 (CC)对胃肠道的不良影响。 普通碳酸钙 D 3 (CC)轻微但显著减少胃排空 。然而,复方碳酸钙颗粒( CCCGs )在三种钙剂量测试中的任何一种,都没有减少胃排空的副反应 (图5a)。同样, 普通碳酸钙 D 3 (CC) 还抑制肠道推进 (图5b) ,然而复方碳酸钙颗粒( CCCGs )没有此类作用。普通碳酸钙 D 3 (CC)和 复方碳酸钙颗粒( CCCGs )对血清胃动素 (MTL) 或胃泌素( GAS )水平均无显著影响 (图5c)。因此, 普通碳酸钙 D 3 (CC) 能减少胃排空和肠推进,存在潜在的腹胀、便秘风险。

 

  

图 5 普通碳酸钙 D 3 (CC)或 复方碳酸钙颗粒( CCCGs )对胃排空 (n=8)A、肠推进(B)及血清胃动素 (MTL) 、胃泌素( GAS )水平的影响 (C) 。

数据表示为平均标准差(SD)。* p<0.05 , **p<0.01

3 讨论

碳酸钙 D 3 作钙补充剂,因其钙含量高、成本低而被广泛用。最常见的三种钙补充剂的钙吸收率:柠檬酸钙 >葡萄糖酸钙>碳酸钙 [26] 。目前常用的钙补充剂的局限性包括胃肠道不良反应,部分表现为胃排空时间和肠道运动的改变 [27-29] ,以及由于胃 pH值的波动和可与钙 离子结合的食物成分存在,从而引起钙吸收的变化。在本研究中,我们对创新药物 ——复方碳酸钙颗粒 的主要药代动力学和生物学特性进行了研究,重点研究其溶解度、吸收率以及对胃肠动力的影响。比较了复方碳酸钙颗粒( CCCGs )与普通碳酸钙 D 3 的效果。复方碳酸钙颗粒( CCCGs )的创新是为了在体外将不溶解的碳酸钙转化成易溶解的柠檬酸钙络合物且体外释放 CO 2 ,摆脱胃酸的依赖并且还可能减少胃肠动力等因素对钙吸收的不良影响程度。

以奥美拉唑进行胃酸抑制的小鼠为实验对象,研究了复方碳酸钙颗粒( CCCGs )的药代动力学特性,发现:复方碳酸钙颗粒( CCCGs )的体内吸收,并不受胃酸分泌抑制的影响 [20] 。出乎意料的是,与对照组相比,给予普通碳酸钙 D 3 (CC)后 ,奥美拉唑模型的小鼠对钙的实际吸收更低 (图2)。而给予 复方碳酸钙颗粒( CCCGs )组小鼠,出现钙的吸收不受胃酸分泌的影响,且结果还显示给予不同剂量组的复方碳酸钙颗粒( CCCGs )组小鼠之间,其钙的吸收无显著差异。在体外,复方碳酸钙颗粒( CCCGs )在酸性或水溶液中都是水溶性的。显然,其独特的配方和工艺,使其不受体内 pH值变化的 影响,钙的吸收依然稳定。这种稳定效应似乎不是特异性的,植酸和单宁是已知的两种可以沉淀钙的阴离子化合物 [19,20] ,它们的存在抑制了普通碳酸钙 D 3 的吸收,但没有抑制复方碳酸钙颗粒( CCCGs )的吸收 (图3)。

也许本研究重要的发现是复方碳酸钙颗粒( CCCGs )的胃肠道不良反应比普通碳酸钙 D 3 (CC)少(图5)。与预期一样, 普通碳酸钙 D 3 (CC)延迟胃排空,抑制肠道推进,但 复方碳酸钙颗粒( CCCGs )没有这些副作用。两者都没有改变血清中胃肠激素 - 胃动素 (MTL) 或胃泌素 GAS的水平(图5C),似乎排除了MTL 和 GAS是 普通碳酸钙 D 3 (CC)对胃肠动力作用的 因素。

假设钙的补充益处是有争议的 [11] 。人们已经开始关注增加心血管不良事件风险的可能性。然而,目前流行的观点是,如果适当使用钙补充剂,一般来说是安全的 [11,12] ,并被认为对骨骼健康以及骨结构或代谢异常的情况 (如骨折和骨质疏松症 [13] )是非常重要的。本文所述的 创新药物复方碳酸钙颗粒( CCCGs )由于其稳定的钙吸收特性和较少的不良反应特性,在治疗上可能优于那些常用的钙补充剂 (如,普通碳酸钙 D 3 ) 。

致谢

我们非常感谢美国罗德岛大学生物医学系教授Robert L. Rodgers,感谢他提供了建设性的讨论和语言编辑。

利益冲突声明

本作者声明他们对这项工作没有潜在的利益冲突。

文献出处(请参阅本文的英文版部分)

 
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《Current Medical Science》由中国科学院院士、全国著名外科学家裘法祖于1979年创刊,其创刊刊名为《武汉医学院学报(英德文版)》。该刊2007年被SCI检索系统收录,是目前中国190余种被SCI收录的期刊之一,也是湖北省5种被SCI收录期刊之一。

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